谁发明了CRISPR真核基因编辑技术? ——张峰和布罗德研究所是否已成为赢家

发表时间:2022-03-16 11:28

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       美国专利与商标局(USPTO)于当地时间2月28日做出裁定:张锋所在的麻省理工学院-哈佛大学布罗德研究所团队(Broad Institute of MIT and Harvard,以下简称布罗德研究所团队)拥有在真核细胞中使用CRISPR基因编辑工具的专利。这项裁定认可了是张峰代表的布罗德研究所团队首次将CRISPR-Cas9技术成功应用于真核细胞。
       这是否意味着,2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier所代表的从CVC团队(加州大学伯克利分校、奥地利维也纳大学和Emmanuelle Charpentier,以下简称CVC团队)与布罗德研究所团队的CRISPR基因编辑技术专利之争暂时告一段落呢?
       2012年8月17日,Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier首次在Science杂志发表论文阐明了CRISPR-Cas9基因编辑的工作原理(Martin Jinek et al., A Programm able Dual-RNA–Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity. SCIENCE, vol. 337, 20120817, 816-821)。早在3个月之前,她们所代表的CVC团队就率先联合提出了专利申请,该核心专利申请为US13/842859(申请日为2013年3月15日,最早优先权日为2012年5月25日),但该专利申请并没有指明上述方法所对应的特定细胞种类,也没有在说明书中记载任何关于在真核细胞中使用CRISPR-Cas9技术的内容。
       2013年2月15日,来自美国哈佛大学-麻省理工学院布罗德研究所的张锋在Science发表论文(Le Cong et al., Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems, SCIENCE, vol. 339, 20130215, 819-823),首次将CRISPR-Cas9基因编辑技术改进并成功应用于哺乳动物和人类细胞。布罗德研究所团队也于2012年12月12日提交了专利申请,该核心专利为US14/054414(申请日为2013年10月15日,最早优先权日为2012年12月12日)。
        张锋的论文虽然比Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier晚了大约半年时间,但引起巨大轰动。因为只有在哺乳动物和人类细胞中发挥作用时,基因编辑工具才有可能用于人类药物的开发和疾病治疗。另外,布罗德研究所团队的专利由于在申请阶段使用了加快审查程序,早于CVC团队的核心专利(US13/842859)获得专利权,且其授权文本(US8697359B1)的权利要求1中明确记载了所述的方法可用于真核细胞(见下图)。

 
        让我们来回顾一下这场发生在CVC团队和布罗德研究所团队之间的旷日持久的专利之战:
        2014年4月15日,USPTO 授予张锋以及其所属的布罗德研究所基于CRISPR-Cas9的基因编辑技术专利,Jennifer Doudna团队向USPTO提出针对CRISPR专利归属的干预程序。
        2016年1月,美国专利与商标局宣布开始重新审查CRISPR/Cas9技术的相关专利。2017年2月,美国专利审判和上诉委员会裁决(PTAB)判定布罗德研究所和CVC的专利并没有抵触,布罗德研究所的专利继续有效(Interference No. 106,048)。
        2017年4月,CVC团队再次向美国联邦巡回上诉法院(CAFC)提起上诉,申请撤销美国专利审判和上诉委员会裁决(PTAB)的裁决;布罗德研究所也在2017年10月提交诉讼,称将“继续战斗”。
        2018年9月,美国联邦巡回上诉法院(CAFC)宣布判决:张锋及其所属的布罗德研究所的CRISPR 专利仍然有效,维持了美国专利审判和上诉委员会(PTAB)在 2017 年 2 月的裁决(Regents of Univ. of California v. Broad Inst., Inc., 903 F.3d 1286 (Fed. Cir. 2018))。
       在2018年4月至2019年2月期间,在Interference No. 106,048裁决做出后,CVC提交了14项接续案申请,其权利要求中明确述及CRISPR技术在真核细胞中的使用。美国专利与商标局(USPTO)宣布,在这些新提交的CVC申请与布罗德研究所团队的专利之间存在新的抵触,即Interference NO. 106,115。2022年2月28日,USPTO做出的裁定再次认可了张峰及其代表的布罗德研究所团队早于CVC团队将CRISPR-Cas9技术成功应用于哺乳动物和人类细胞。这意味着,在美国,已从CVC团队获得CRISPR-Cas9许可的公司还需要从布罗德研究所团队获得许可。
        那么,让我们回到最初的问题,这场持续已久的CRISPR的专利之争就此尘埃落定了么?其实,美国专利与商标局的专利审判和上诉委员会(PTAB)的这项裁决只是让USPTO对相关专利干涉的告一段落,CVC团队仍有可能继续上诉至美国联邦巡回上诉法院(CAFC)。更重要的是,布罗德研究所的相关专利申请还可能还会与Toolgen Inc. (Interference No. 106,126)和 Sigma-Aldrich (Interference No. 106,133)的专利申请存在抵触,以上两个抵触程序尚未给出裁决。
        此外,这场专利大战的硝烟也早已弥漫在全球。在欧洲,布罗德研究所团队的核心专利EP 2771468B1因优先权不成立导致丧失新颖性和/或创造性,进而被欧洲专利局撤销授权。而CVC团队的相关专利已经获得了授权(EP2800811B1、EP3241902B1)。尽管CVC团队专利的相关授权权利要求覆盖了利用CRISPR/Cas9技术对“单细胞真核生物、植物细胞、无脊椎动物的细胞或脊椎动物的细胞”内DNA的编辑,但上述专利自授权后即遭到异议,目前尚在审理中。
        在中国,CVC团队的同族专利也已获得了授权(CN104854241B、CN107603976B),且授权权利要求也覆盖利用CRISPR/Cas9技术对“单细胞真核生物、植物细胞、无脊椎动物的细胞或脊椎动物的细胞”内DNA的编辑,还涉及用CRISPR技术制备药物的用途。再看布罗德研究所相关核心专利的中国同族申请(CN105164264B),其经过中国专利局5次审查意见通知书后终于在2021年5月7日获得授权。但布罗德研究所似乎对所获得的权利要求范围并不满意,已在原专利申请的基础上提交了新的分案申请(CN113528577A),目前尚在等待实质审查的过程中。
       可见,对于CRISPR领域的专利竞争格局,布罗德研究所团队于美国之外的其他国家尚未取得突出的优势地位,CVC团队的专利权稳定性也仍需接受挑战。这场专利之战将究竟会如何落下帷幕,让我们拭目以待。

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